Nguyên quán ông ở huyện Thiên Lộc, nay thuộc tỉnh Hà Tĩnh; sau dời đến ở xã Mạo Phố, huyện Sơn Vi (nay là thôn Mạo Phố, xã Lương Lỗ, huyện Thanh Ba), tỉnh Phú Thọ.

Ông thuộc dòng dõi danh tướng Đặng Tất (1357-1409) và Đặng Dung (1373-1414) thời Hậu Trần. Cha Đặng Minh Khiêm là Đặng Di, đỗ Hoàng giáp năm 1453 dưới triều vua Lê Nhân Tông (ở ngôi: 1442-1459) [2].